全球热门:加科思反弹的机会有多大？

通常来说，在港股生物医药板块，若一家药企的研发管线扎堆于PD-1等红海领域，投资者对其的估值预期或趋于保守，因为扎堆红海市场意味着未来产品商业化面临的竞争较为激烈。

但若一家公司反其道而行之，一心专研冷门靶点药物，市场的反应同样不会很热烈，因为这意味着研发门槛高，商业化前景不明。加科思作为港股生物医药板块中专研冷门靶点药物的尚未盈利的18A公司，其上市以来的估值波动，正反映了投资者对这类创新药企的投资态度。

【资料图】

智通财经APP观察到，6月8日，加科思-B(01167)宣布其自主研发的PARP7抑制剂JAB-26766在中国获批新药临床试验申请(IND)，将在中国开展I/IIa期晚期实体瘤临床试验。

由于目前PARP7抑制剂在全球只有一个同类项目处于临床I期，也就是说加科思在该靶点药物的研究处在全球前列。但市场给出积极反映。6月8日，公司股价收跌1.38%，次日仅收涨0.87%。6月12日，公司股价盘中一度跌至5.32港元，距今年3月的股价高点10.48港元，区间累跌49.24%。也就是说，加科思在三个月时间股价出现腰斩。

年亏近4亿，稀缺产品预计年底申请上市

加科思之所以能在上市时便被不少机构和投资者看好，在于其研发管线与众多未盈利生物药企表现出的“稀缺性”。加科思的管线研发方向是被誉为“史上最难成药的原癌基因RAS家族”。

据智通财经APP了解，RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系统癌症等。RAS 家族蛋白主要分为三类：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中KRAS突变最常见。

KRAS作为RAS家族中最常出现的亚型，I/II期CodeBreaK100研究公布的2年随访结果显示，KRAS基因突变约占RAS基因突变总数的85%。

在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中、30-40%的结肠癌中、17%的子宫内膜癌中以及15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。此外，KRAS在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多种癌症类型中也有出现基因突变。

值得一提的是，从发现KRAS基因至今已过去30多年，但全球范围内能有效对付它的方法仍然处在临床研究(或临床前研究)之中。

但在加科思上市时，其对于KRAS信号通路的研究，便领先于国内同行。所以KRAS通路产品的后续研发进展显然成为投资者的关注焦点。

从目前加科思的研发管线来看，JAB-21822(格来雷塞)便是其针对KRAS G12C这款靶点的药物，也是加科思最早的一款药物。从公司此前披露的产品临床试验数据来看，在药物的有效性和安全性上，格来雷塞的ORR为53.3%，DCR接近100%。从药物的作用机理来看，加科思把部分化合物做成偏碱的分子，因此让KRAS G12C对胃肠的损伤非常小，胃肠道毒性明显低于竞品。

从安全性数据上看，加科思和安进数据接近，但在“任意副作用造成试验中断”这一指标上，安进发生率为4%，加科思为0。

从开发进度来看，该产品已在去年12月被纳入“突破性治疗品种”，目前已经到了关键性的三期临床，预计于今年底报送上市申请，2024年上市。

也就是说，距加科思正式进入“造血时代”还有1年时间。在这关键时间节点，现金流情况显然是投资者较为关注的。从公司披露的2022年年报来看，去年全年，加科思年内净亏损较2021年扩大23.47%，达到3.72亿元;当期经营活动现金流净流出2.92亿元。

不过截至2022年期末，公司账上现金及银行余额还有12.99亿元，即使按去年净亏损计算，也足够加科思“烧”3年半，所以在现金流方面，公司还是有较高的安全边际。

只是，从加科思的开发策略来看，其显然不是计划仅靠JAB-21822来支撑公司商业化。既然致力于深入稀缺管线研发，多元化的产品线自然不可或缺，此次披露的PARP7抑制剂便是其一。

坐拥稀缺管线但远水不解近渴

此次获批IND的产品JAB-26766是加科思的一款PARP7靶点的早期管线产品。

从该靶点的商业化潜力来看，PARP领域一直是人们研究的热点领域。在2014年，FDA批准了首个获批的 PARP抑制剂 —奥拉帕利，PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，目前全球已有6款PARP抑制剂药物获批问世，2020年全球市场规模已超过31.35亿美元。

数据显示，2022年全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。根据FMI预测，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的复合年增长率增长。

PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症(脑转移癌症、自免疾病等)，PARP7便是其中之一。

PARP7已被证明在肿瘤中过度活跃并在癌细胞存活中起关键作用，抑制PARP7可有效抑制癌细胞生长，恢复干扰素信号，有效防止癌细胞逃避免疫系统。

然而，开发PARP7或其它PARPs选择性抑制剂的主要障碍，是PARP催化中的高结构保守域。虽然序列同源性只有大约50%，但它们的结构是高度保守的，特别是在NAD+结合位点(大多数PARP抑制剂的主要结合位点)。以至于目前PARP7抑制剂在全球只有一个同类项目处于临床I期。

从全球范围的研发进展来看，PARP7抑制剂的开发尚处早期，即使加科思产品研发进度稳定，短期内也无法实现商业化。

从研发管线的情况来看，除了有望最快实现商业化的JAB-21822外，加科思研发管线内临近商业化的便是SHP2抑制剂JAB-3312。目前来看，JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。

但去年12月，赛诺菲宣布将曾以5.5亿美元购入的SHP2抑制剂RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution。虽然赛诺菲并未解释退货原因，但外界普遍推测是因为KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的效果并未较Lumakras单药展现出优越性，由此打破了此前市场关于SHP2与KRAS G12C抑制剂的搭配从而实现1+1>2的联想。也正是因此，市场SHP2抑制剂的期待值，随着组合疗法的想象空间的逐渐缩水而减少，这或许在一定程度影响后续JAN-3312的商业化。

实际上按照临床项目数量统计，目前加科思出海临床项目，仅次于百济、恒瑞等大药企。但由于目前公司尚未有产品正式落地，因此这些产品未来能否为加科思带来高估值和高回报依旧是个未知数，而这也是公司估值波动不定的主要原因之一。